诺和诺德（NovoNordisk）公司开发的司美格鲁肽（semaglutide）已获得批准帮助2型糖尿病（T2M）患者控制血糖和帮助肥胖患者控制体重。近年来许多研究不断发现它在其它疾病的潜在应用，其中不乏许多与肥胖和糖尿病相关的适应症。在本文中，药明康德内容团队将根据公开资料检视司美格鲁肽在这些适应症上的潜在作用，帮助读者进一步了解司美格鲁肽应用于不同领域的潜力！

　　根据统计，全世界有近三分之一或超过19亿的成人过重或肥胖，并有超过4亿人患有糖尿病。肥胖与糖尿病皆被视为代谢异常适应症。近期，越来越多的证据指出神经退行性疾病和代谢紊乱之间的联系。例如，胰岛素信号异常是患有糖尿病前期/T2DM老年人的一个特征，而在AD和PD患者中也观察到了这一现象。在一项被称为弗里曼特尔糖尿病研究（Fremantle Diabetes Study）的大型试验患者样本中发现，糖尿病使罹患痴呆症的风险增加了11%。而另外两项独立的队列研究则表明，糖尿病患者罹患AD的相对风险为1.3倍。而在一项基于7项群体队列研究、包含超过176万名个体的荟萃分析显示，糖尿病患者罹患PD的风险增加38%。

　　糖尿病是认知功能退化的风险因子，这是由于慢性高血糖的环境可能会造成大脑神经细胞的线粒体功能障碍、神经炎症以及神经递质的改变，从而导致神经突触可塑性丧失和认知障碍。糖尿病也与AD/PD具有类似的病理特征，包括炎症、胰岛素抵抗和氧化应激等，这也解释了司美格鲁肽为何可能具有治疗AD/PD的潜力。

　　临床前研究发现，司美格鲁肽对以β淀粉样蛋白（Aβ）处理的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞具有保护作用，其可增加Aβ处理细胞的存活率，并使由Aβ引起的凋亡相关蛋白Bax和p62的表达正常化。

　　最近一项临床研究检视T2M患者在接受司美格鲁肽这类GLP-1受体激动剂后罹患痴呆的情形。该研究使用了丹麦全国登记队列的汇总数据（n=120054），以及三项随机双盲、安慰剂对照的心血管试验结果（n=15820），其中各别试验中的患者分别使用了利拉鲁肽（n=9340）、皮下注射司美格鲁肽（n=3297）和口服司美格鲁肽（n=3183）。分析结果显示，在参与心血管试验中随机分配接受GLP-1受体激动剂患者罹患痴呆的比率较接受安慰剂的患者低（HR=0.47），在全国登记队列数据中也观察到类似的情形（HR=0.89）。

　　目前有两项随机3期试验EVOKE与EVOKE Plus正在进行中，目前正在进行病患招募，目的为检视口服司美格鲁肽用于治疗早期AD患者的疗效与安全性，每个试验预计招募1840位患者，试验结果预计在2025年时会公布。

　　临床前研究显示，司美格鲁肽对于慢性MPTP诱导引起的PD小鼠模型具有治疗益处。司美格鲁肽可改善MPTP引起的运动障碍、逆转酪氨酸羟化酶（TH）水平的下降、减轻炎症反应与脂质过氧化，并增加胶质细胞衍生生长因子（GDNF）与自噬相关蛋白的表达，以保护小鼠黑质和纹状体中的多巴胺能神经元。

　　一项由奥斯陆大学医院（Oslo University Hospital）所开展的一项2期临床研究，便有意探索司美格鲁肽对PD患者的疗效。这项单中心、双盲、安慰剂对照研究计划在2年时间内招募270名新确诊为特发性PD的受试者。入组的受试者将在研究的双盲期中随机接受每周一次自行皮下注射的司美格鲁肽（1.0mg）或安慰剂治疗共24个月。然后两组将在研究的开放部分中再接受2年的司美格鲁肽治疗。该研究将测量司美格鲁肽PD运动症状、认知功能和非运动症状的影响。

　　司美格鲁肽一类GLP-1受体激动剂疗法已彻底改变减重与糖尿病治疗领域，它也会为AD或PD治疗带来深远影响吗？让我们拭目以待。