广东省转化癌症中药研究重点实验室-转化癌症中药研究国际联合研究实验室-广州中医药大学药学院国际转化中药研究所木犀草素与erastin通过HIC1介导的GPX4表达抑制在结肠癌细胞中诱导铁死亡表现出协同疗效

　　癌症仍然是一种常见的胃肠道恶性肿瘤，预后黯淡。诱导铁死亡是一种新形式的调节性细胞死亡，已成为治疗结肠癌的潜在有效策略。然而，许多癌症细胞对erastin（一种公认的铁死亡导剂）诱导的铁死亡表现出耐药性。寻找能够增强癌症细胞对erastin易感性的药物至关重要。本研究旨在研究erastin与生物活性黄酮类化合物木犀草素联合对铁蛋白介导的结肠癌抑制的协同治疗作用。使用人结肠癌癌症HCT116和SW480细胞进行体外研究，并在BALB/c裸鼠中建立了结肠癌癌症异种移植模型用于体内实验。结果表明，木犀草素和erastin联合治疗可有效抑制结肠癌细胞的活力和增殖。木犀草素和erastin联合治疗协同诱导脱铁性贫血，同时谷胱甘肽减少和脂质过氧化物升高。在体内，木犀草素和erastin的联合治疗对癌症异种移植物表现出显着的治疗效果，其特征是显着诱导铁死亡。从机制上讲，木犀草素与erastin联合协同降低了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，GPX4是一种在结肠癌癌症细胞中过表达的抗氧化酶。此外，木犀草素和erastin联合治疗显着上调了癌症1基因（HIC1）的高甲基化表达，HIC1是一种转录抑制因子，也被认为是肿瘤抑制因子。HIC1过表达显着增强了对GPX4表达的抑制，并促进了脱铁细胞死亡。相反，HIC1沉默减弱了对GPX4表达的抑制，并消除了铁死亡。总之，这些结果清楚地表明木犀草素与erastin协同作用，并通过HIC1介导的GPX4表达抑制使癌症结肠癌细胞易患铁死亡，这可能是一种有前途的治疗策略。

　　中草药具有多种具有生物活性的植物化学物质，在癌症防治中的应用日益广泛。中药不仅可以作为放化疗来降低高危人群中癌症的发病率，还可以有效增强患者的免疫系统。大量证据表明，中药中的许多植物化学物质通过多种机制诱导铁死亡，对多种癌症表现出强大的抑制活性。木犀草素（3′，4′，5，7-四氢黄酮）是从各种水果、蔬菜和中药中分离出来的一种着名的天然黄酮类化合物，具有显着的抗肿瘤、抗炎、抗菌和神经保护作用。木犀草素已广泛应用于实验研究和临床癌症治疗，并已发现其治疗作用的一些机制。然而，木犀草素对癌症中铁死亡的影响尚不清楚。先前的研究表明，木犀草素可显着抑制Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子-红系2相关因子2（Nrf2）信号通路，这是对抗氧化应激最重要的防御机制之一。因此，木犀草素可以促进ROS的过量产生，从而降低细胞的抗氧化反应能力。因此，我们推测木犀草素可以增强脂质过氧化，诱导铁死亡。木犀草素和erastin联合治疗可增加癌症细胞对铁死亡的敏感性。

　　总之，我们的研究结果表明木犀草素通过调节HIC1/GPX4轴，增强了结肠癌癌症细胞对erastin诱导的铁死亡的易感性（下图）。因此，木犀草素和erastin的联合给药可能是一种很有前途的策略，使结肠癌细胞对铁死亡敏感。